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COVID-19에 대한 집단 면역에 생각보다 일찍 도달하는 이유 - update

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COVID-19에 대한 집단 면역에 생각보다 일찍 도달하는 이유 - update

 

https://www.nicholaslewis.org/wp-content/uploads/2020/07/Why-herd-immunity-to-COVID-19-is-reached-much-earlier-than-thought-update2_Lewis.pdf

 

필자는 5월 10일 논설에서 COVID-19에 대한 집단 면역이 인구에 있어 민감성 및 사회적 연결성과 관련된 개개인의 전염성에 대한 대한 불균일성이, 필자의 관점으로는 매우 상당한 정도로, 전염병이 후퇴하는 집단 면역 역치 (HIT) 수준을 감소시키는 이유를 보여주었다. 필자는 본인의 모델링을 기반으로 하여, HIT는 약 7~24% 그 어딘가에 존재하고, 스톡홀름 주가 17% 근처에서 도달하였음을 제안하였다. 늘어나는 증거는 본인의 추론을 지지한다.[1]

 

필자는 특히 7월 24일 발행된 중요한 논문인 "전염병으로 추정된 집단 면역 역치 (Herd immunity thresholds estimated from unfolding epidemics)" (아과스 등) [2] 를 강조하고자 한다. 저자 팀은 5월 10일 본인의 논설에서 언급한 이론 논문 (고메즈 등 [3]) 과 거의 비슷하다.

 

아과스 등은 불균일성을 고려하도록 수정된 SEIR 구획 전염병 모델을 이용했는데, 이들의 일부 추가적 변종을 제외하고는 필자의 모델과 거의 유사하다. 이들은 이미 쉬이 이용할 수 있는, 세분화된 지역 사례 데이터를 유럽 4개국의 신규 사례 데이터로 확장시켜 모델을 적합시켰다. 모든 경우에 있어 이들은 비균질성을 통합한 모델이 표준 균일 가정 SEIR 모델보다 더 적합함을 발견하였다. 이들은 이하를 발견하였다:

 

균일 모델은 다수의 국가 및 지역에서 사회적 거리두기 조치의 완화 이후 낮은 확진자 수의 지속에 체계적으로 비적합하다.

 

아과스 등은 분석 국가들의 HIT를 6-21% 사이로 추정하는데, 이는 필자가 5월에 제시한 범위와 거의 일치한다. 또한 HIT 추정치가 모델 사양의 다양한 변화에 대해서 굳건하다는 사실을 발견하였다. 대조적으로, 만일 인구가 균일하거나 무작위적 예방접종시 HIT 추정치는 고전적인 공식인 {1-1/R0}를 따라 65-80% 부근이었을 것이다. 여기서 R0는 전염병 기초 재생산 지수이다. [4]

 

아래에 재현한 아과스 등의 Figure 3 는 민감성 (특정 노출) 또는 (감염 노출에 의한) 개개인의 민감성과 전염성 모두에 영향을 미치는 연결성의 변동이 증가함에 따라 HIT가 감소하는 경향을 보여준다. 유색 점 및 수직선은 별도로 모델링된 각각의 사례에서 분석한 4개국의 추정된 위치를 도시한다.

 

Aguas_Fig3.png

 

아과스 등의 Fig.3 감마 분포를 따르는 민감성 (상단) 혹은 감염 노출에 대한 연결성 (하단) 과 상관된 집단 면역 역치. 감마-분포를 가정한 연구국들에 대해 추정된 R0값을 가정한 SEIR 모델 (방정식 1-4) 을 이용하여 생성된 곡선: 민감성 [상단]; 연결성 (또한 따라서 감염에 대한 노출) [하단]. 집단 면역 역치 (실선) 는 비균질 민감성에 대해 1-(1/R0)1/(1+CV²), 비균질 연결성에 대해 1-(1/R0)1/(1+2CV²) 공식에 따라 계산됨. 대응되는 완전한 전염병의 최종 규모 또한 도시됨 (파선).

 

아과스 등은 초록에서 이렇게 언급하였다:

이러한 발견은 일부 인구가 대게 엄격한 사회적 거리두기 조치를 받고 있음에도 불구하고 집단 면역 달성에 근접할 수 있음을 감안할 때 현재의 판데믹 통제에 중대한 결과를 가져올 수 있다.

 

고전적 공식이 적용되지 않는 이유는 이하와 같다:

더 민감하고 더 연결되어 있는 개개인은 감염될 가능성이 높아 더 일찍 면역이 될 가능성이 높다. 자연적 감염에 대한 이러한 선택적 면역화로 인하여, 비균질 인구에서는 변동을 완전히 설명하지 않는 모델에서 암시하는 것 보다, 집단 면역 역치를 넘어서는 데에 더 적은 감염을 필요로 한다.

 

임페리얼 칼리지의 COVID-19 모델 (퍼거슨 등 [5]) 은 개개인의 민감성 및 연결성에 대한 변동을 적절히 설명하지 못하는 대표적인 예시이다.

 

아과스 등은 호흡기 감염 전파에 대한 비균질성의 대한 고려는 전통적으로 연령-구조 접촉 매트리스에 요약된 노출의 변동에 초점을 맞추었음을 지적한다. 이들은 바이러스 노출에 따른 민감성의 차이를 무시하는 본 접근법 이외에도 개개인을 연령 집단으로 집계하면 데이터 적합을 통하여 발견한 것 보다 훨씬 더 낮은 변동성으로 이어짐을 보여주었다.

 

SARS-CoV-2 바이러스에 노출 시 COVID-19에 대한 민감성 변동의 주요한 이유는 미노출 개인의 상당수 비율 (35-80%) 의 면역 체계가 SARS-CoV-2에 대해 교차 반응하는 T-세포, 혈중항체 또는 기타 요소들을 지니고 이로 인하여 상당한 저항을 제공할 것으로 예측된다.[6][7][8][9] 이러한 요소들은 과거에 일반적인 감기나 다른 코로나바이러스, 또는 인플루엔자에 노출되었을 때에 발생할 수 있다.[10] SARS-CoV-2에 특이적이지 않은, 일반적으로 항체가 아닌 이러한 면역 체계 요소들은 SARS-CoV-2 에 대한 혈청양성률 및 기타 면역 검사에서는 검출되지 아니한다.

 

필자는 스웨덴에 집중한 본인의 6월 28일자 논설에 대한 후속으로 마무리하겠다. 필자는 COVID-19 특이적 항체가 인구의 6.3%에게서만 검출되었음에도 불구하고, 4월 말까지 스웨덴 3대 지역과 국가 전체에 있어 HIT가 도달되었을 가능성이 있다고 결론지었다.[11] 필자는 또한 이들의 감소세에 근거하여, 총 COVID-19 사망자는 약 6400명에 불과할 것으로 예측하였다. 후속 전개는 이러한 결론을 뒷받침한다. 스웨덴의 COVID-19 사망자는 더 많은 여행으로의 복귀와 사회적 거리두기의 완화에도 점차적으로 감소하고 있으며, 현재는 하루 10-15명 수준으로 줄어들었다. 최근 Financial Times 의 분석에 따르면, 2020년 현재까지 스웨덴의 초과 사망률은 5500명, 혹은 24% 였다. 이는 영국(45%) 이탈리아(44%), 스페인(56%) 초과 사망률의 약 절반 가량에 불과하며, 스웨덴이 초등학교를 봉쇄하지 않았음에도 프랑스(31%), 네덜란드(27%) 및 스위스(26%) 에 비해 낮은 수준이다. 더하여, 지난 24개월 간 스웨덴의 총 사망률은 노령 인구의 증가세에도 불구하고 이전 24개월의 수준보다 낮다.

 

 

 

니콜라스 루이스 2020년 7월 27일

 

 

 

 

2020년 7월 31일 추가 갱신

 

개개인의 사회적 연결성 관련 민감성 및 전염성과 생물학적 민감성에서 인구 내 불균일성의 역할에 대한 또 다른 중요한 논문이 발표되었다: "단기적 과분산이 아닌 지속적 비균질성이 COVID-19에 대한 집단 면역을 결정한다" (트카첸코 등)[13]. 해당 논문의 수학적/통계적 분석은 우수하다.[14] 집단 면역 역치를 낮추는 데에 있어 인구 불균일성의 역할을 추정하는 그들의 방법은 원칙적으로 합리적이다.[15]

 

다만 이들은 봉쇄 동안 불균일성의 영향을 추정했으며, 그 영향이 다른 상황에서도 동일하다고 가정하였다. 그러나 사회적 거리두기 조치의 주요 효과는 감염을 전파할 수 있는, 가장 연결되어 있는 자들의 접촉 수를 크게 경감시키는 것이다. 사회적인 연결이 거의 없는 사람들에게 이러한 조치는 비례적으로 훨씬 더 작은 효과만을 가져올 것이다. 따라서 생물학적 민감성의 불균일성보다 일견 더 중요해 보이는, 사회적 연결성에 대한 인규 불균일성의, 보다 더 정상적인 상황에서 나타나는 영향은, 그들의 접근법을 따라갈 시 상당하게 과소평가될 수 있다.

 

그럼에도 불구하고, 봉쇄 동안 뉴욕 시의 COVID-19 데이터에 가장 적합한 것은 불균일성 인자 λ [16] 추정치 4.5 [17] 이다. 미국 전역을 횡단면적 회귀에 기초한 대체 추정 기법은 λ 추정치 5.3 [18] 을 제시한다.

 

λ값 범위의 중간 4.9는 만일 R0=3.0일때 HIT=20% (R0=2.4일 때 16.4%, R0=4일때 24.6%, R0=5일때 28.0%) 을 의미한다. 만일 모든 불균일성이 사회적 연결성에 관련있다면, 이는 변동 계수 (CV)[19] 1.4 와 동일하며 본 값은 본인의 원전 논설에서 사용한 두 가지 CV 값의 기하평균 수치이다.

 

봉쇄 이전 뉴욕 시 혹은 시카고 데이터에 대한 적합치로부터 λ를 추정할 시, 비봉쇄 상황에서 모든 불균일성이 사회적 연결성과 관련된 경우 2.4-2.9라는 훨씬 더 높은 CV 추정치를 의미한다. 미국에서 최악의 피해를 입은 9개 주에 대한 해당 추정치는 1.9-3.4 이다.[20]

 

 

 

 

[1] 사회적 연결성의 변동에 대한 본인의 슈퍼스프레더-기반 증거를 추가로 지지하는 한 예시는 밀러 등의 논문이다: Full genome viral sequences inform patterns of SARS-CoV-2 spread into and within Israel. medRxiv. 22 May 2020, https://doi.org/10.1101/2020.05.21.20104521

해당 논문은 감염된 개인의 1-10%가 전체 감염의 80%를 유발하였음을 보여준다. 이는 사회적 연결성 관련 민감성 및 전염성의 변동성이 필자의 모델링보다 훨씬 더 높음을 가리킨다.

 

[2] Aguas, R. and co-authors: Herd immunity thresholds estimated from unfolding epidemics” medRxiv 24 July 2020 https://doi.org/10.1101/2020.07.23.20160762

 

[3] Gomes, M. G. M., et al.: Individual variation in susceptibility or exposure to SARS-CoV-2 lowers the herd immunity threshold. medRxiv 2 May 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.27.20081893v1

 

[4] 기초 감염 재생산 지수 R0는, 전염이 시작될 때 감염된 개인이 얼마나 많은 사람들을 감염시켰는지를 측정한다. R0가 1을 초과하면, 전염은 지수적으로 증가한다. 그러나, 회복된 개인이 면역이라고 가정하면, 민감한 개인의 풀(pool)과 현(現) 재생산 지수는 시간이 지날수록 떨어진다. 현 재생산 지수가 1로 떨어지는 지점에서의 감염된 인구의 비율이 "집단 면역 역치" (HIT) 이다. 이 지점을 넘어서면 전염병은 통제되고, 감소한다.

 

[5] Neil M Ferguson et al.: Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID-19 mortality and healthcare demand. Imperial College COVID-19 Response Team Report 9, 16 March 2020, https://spiral.imperial.ac.uk:8443/handle/10044/1/77482

 

[6] Grifoni, A.et al.: Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell 11420, 2020 https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015

 

[7] Braun, J., et al.: Presence of SARS-CoV-2 reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors. medRxiv 22 April 2020 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.17.20061440v1.

 

[8] Le Bert, N. et al.: Different pattern of pre-existing SARS-COV-2 specific T cell immunity in SARS-recovered and uninfected individuals. bioRxiv 27 May 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.26.115832

 

[9] Nelde, A. et al.: SARS-CoV-2 T-cell epitopes define heterologous and COVID-19-induced T-cell recognition. ResearchSquare 16 June 2020.  https://www.researchsquare.com/article/rs-35331/v1

 

[10] Lee, C., Koohy, H., et al.: CD8+ T cell cross-reactivity against SARS-CoV-2 conferred by other coronavirus strains and influenza virus. bioRxiv 20 May 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.20.107292.

 

[11] 이러한 혈청양성률은 COVID-19에 걸린 인구의 비율을 두드러지게 과소평가할 가능성이 있다. 무증상 또는 경증의 경우 종종 검출불가능한 낮은 항체 수준이기 때문이다 (Long, Q. X. et al.: Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat Med. 18 June 2020 https://doi.org/10.1038/s41591-020-0965-6).

그렇더라도 환자는 재감염에 면역이 될 것이다 (Sekine, K. et al.: Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. bioRxiv 29 June 2020 https://doi.org/10.1101/2020.06.29.174888).

 

[12] https://www.ft.com/content/a26fbf7e-48f8-11ea-aeb3-955839e06441. Data updated to 13 July

 

[13] Tkachenko, A.V. et al.: Persistent heterogeneity not short-term overdispersion determines herd immunity to COVID-19. medRxiv 29 July 2020 https://doi.org/10.1101/2020.07.26.20162420

 

[14] 비록 본 논문에 있어 이 문제가 논문의 핵심은 아니지만, 필자는 제목이 약간의 오해를 불러 일으킬 소지가 있다고 생각한다. 단기간의 임의적 변동성이 상당한 영향을 미칠지라도, 실제로는 "단기적" 과분산을 유발하는 "지속적" 비균질성이다. 소수의 슈퍼스프레더 사건이 아닌 대규모 전파를 기반으로 한 추정의 경우 전파 통계의 과분산으로부터 사회적 연결성 관련 민감성 및 감염성 추정이 유의적인 편향을 유도할 것이라는 그들의 주장에 대해 필자는 확신하지 못한다.

 

[15] 이를 위해서는 감염 사망률 추정치에 의존하여야 하지만, 3월 말까지 NYC 인구의 22.7%가 감염되었음을 시사하는 NYS 조사와 23일 후 COVID-19 누적 사망자 비율을 기반으로, 2020년 6월 초까지 감염된 뉴욕 시 인구의 IFR(감염 사망률)-추론된 비율은 타당해 보인다.

 

[16] 그들은 λ를 "면역 인자"라고 칭하지만, 이는 오직 부분적으로 생물학적 면역에만 관련있다. 만일 원인적 불균일성이 생물학적 면역과 관련있는 경우, λ=1+CV2 이지만, 만일 사회적 연결성과 관련있는 경우 (민감성과 전염성에 영향을 미침) λ=1+2CV2 이다.

 

[17] 또한 시카고에 대해서도 유사한 추정치를 획득하였지만, 이는 좀 더 협소한 범위의 자료를 기반으로 한다.

 

[18] 혹은 주의 선택된 부분집단에 대해 λ=4.7

 

[19] 무작위적 변수의 평균에 대한 표준 편차의 비율

 

[20] 필자는 뉴욕 주 데이터는 제외하였는데, 이는 해당 주에 대한 곡선이 비정상적 거동을 보이기 때문이다. 아마도 이는 초기 전염병 데이터가 뉴욕 주의 것에 의해 강력하게 지배되기 때문일 가능성이 높다.

 

 

 

 

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